Caracterización de psicofármacos y sus mecanismos de acción: Clozapina.

La esquizofrenia es una enfermedad mental grave y crónica que afecta aproximadamente al 1% de la población adulta sin distinguir sexo, etnia, o clase social. Desde el descubrimiento inesperado de la acción antipsicótica de la clorpromacina en los años cincuenta, y a pesar de la evolución de los neurolépticos en décadas posteriores, el tratamiento fundamental de la esquizofrenia continúa basándose en el bloqueo de los receptores D2 aún hoy. El uso de antipsicóticos representa un grave problema de salud pública y un gran coste económico para la sociedad. Aunque todos actúan esencialmente sobre los mismos receptores (D2R, D1R, 5-HT1A y 2A), los pacientes presentan una marcada diferencia en su respuesta al tratamiento y en la aparición de efectos secundarios.

La sintomatología de la enfermedad es altamente compleja. Se divide en síntomas positivos (v. g. alucinaciones y distorsión de la realidad), negativos (v. g. pérdida de motivación y anhedonia) y cognitivos (v.g. dificultades de concentración y memoria). Los neurolépticos aprobados actualmente por la Agencia Española de Medicamentos (AEMPS) como tratamiento consiguen paliar, con mejor o peor resultado, la sintomatología positiva de la enfermedad. Sin embargo, los síntomas negativos y cognitivos permanecen actualmente huérfanos farmacológicamente, siendo la clozapina el único antipsicótico efectivo en la recuperación cognitiva-conductual de los pacientes. Por lo tanto, hay una necesidad imperiosa de expandir el horizonte de la investigación farmacológica e identificar nuevos mecanismos moleculares asociados a la acción antipsicótica.

El mecanismo de acción de la clozapina a nivel cognitivo permanece aún hoy confuso, por lo que resulta imperativo profundizar en esta cuestión en la búsqueda de nuevas terapias más eficaces para la esquizofrenia. Esclarecer si el mecanismo de la acción pro-cognitiva-conductual de la clozapina, en un modelo murino que reproduce la sintomatología negativa y cognitiva de la patología, está vinculada a la modulación de la expresión del gen Adamts2 y sus consecuencias en los procesos fisiológicos reelina-dependientes es el principal objeto de estudio de la presente línea de investigación.